精品网站在线免费观看 在体内直接生成CAR-T细胞

嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著成功，并在系统性红斑狼疮等自身免疫病中展现了巨大潜力。然而，传统的 CAR-T 细胞制备方法依赖于体外病毒感染，生产流程复杂，价格昂贵，并且存在细胞因子释放综合征（CRS）以及致瘤性等潜在风险。近年来，mRNA 技术的成熟和广泛应用，带来了一种更安全、更快捷的 CAR-T 细胞构建方案——将 mRNA 注射到体内，直接在体内原位生成 CAR-T 细胞。然而，当前基于脂质纳米颗粒（LNP）的 mRNA 递送方法面临着 T 细胞摄取差和内体逃逸效率低的挑战。因此，迫切需要开发一种能够在体内特异性且高效地将 mRNA 递送至 T 细胞的新型递送载体。

2025 年 3 月 10 日，华南理工大学王均教授、许从飞副教授等人在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上发表了题为：Leveraging T cell-specific fusogenicity of HIV for in vivo mRNA delivery to produce human CAR-T cells 的研究论文。该研究利用 HIV 病毒的 T 细胞特异性融合，开发了一种 T 细胞特异性融合病毒样颗粒（T-FVLP），能够模拟 HIV 病毒，高效地将 CAR mRNA 递送到 T 细胞中，从而在体内产生人类 CAR-T 细胞。小鼠模型实验显示，T-FVLPmCAR 能够在体内生成足够的 CAR-T 细胞并有效治疗淋巴瘤，且不会引发细胞因子释放综合征及神经毒性等副作用，从而为传统的 CAR-T 生产提供了一种可扩展的、更安全的替代方案。

人类免疫缺陷病毒（HIV）是导致人类艾滋病的病毒，是一种由包膜、衣壳和 RNA 组成的 RNA 病毒，能够感染人类 CD4⁺ T 细胞。HIV 病毒上的包膜糖蛋白 gp160 能够识别 T 细胞上的 CD4 分子，从而促进病毒包膜与 T 细胞膜的融合。这一过程使得由衣壳蛋白 gag 装载的基因组 RNA 能够直接递送至 T 细胞的细胞质中，从而绕过了内吞作用途径。此外，还有研究证实，一种突变的 gp160 能够靶向 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞，这扩大了对不同 T 细胞亚群的靶向潜力。因此，HIV 是一种天然的 RNA 药物载体，具有自己的递送方式，通过细胞靶向膜融合机制，能够特异且高效地将 RNA 递送至 T 细胞中。在这项新研究中，研究团队利用 HIV 病毒的膜融合机制，设计了一种 T 细胞特异性融合病毒样颗粒（T-FVLP），能够模拟 HIV 病毒，高效地将 CAR mRNA 递送到 T 细胞中（T-FVLP_mCAR），从而在体内产生人类 CAR-T 细胞。T-FVLP 呈球型囊泡状结构，直径为 97.2 纳米，生产效率为 1 × 10⁷ 个 293T^B2M−/−细胞产生 1.5 × 10⁹ 个 T-FVLP 颗粒。

T-FVLP_mCAR 在其表面展示一种突变型包膜糖蛋白 gp160，并通过衣壳蛋白 Peg10 装载 CAR mRNA。突变型 gp160 能够特异性识别人类 T 细胞，并启动 T-FVLP_mCAR 与 T 细胞膜的融合，从而将 CAR mRNA 直接递送至 T 细胞的细胞质中，以生成人类 CAR-T 细胞。

每只小鼠通过系统注射T-FVLP_mCAR，只需低于 1 微克的 anti-CD19 CAR mRNA，即可在小鼠体内产生足够的 CAR-T 细胞来治疗 B 细胞淋巴瘤，且不会引发细胞因子释放综合征及神经毒性等副作用。

总的来说，该研究开发了一种 T-FVLP_mCAR，它模拟了 HIV 的活性识别和膜融合机制，能够高效且特异性地将 CAR mRNA 递送至人类 T 细胞。这种策略能够实现体内瞬时人类 CAR-T 细胞的生成，从而提高 CAR-T 细胞疗法的效率和安全性。

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